医脉通导读
最近收了个『肺炎』患者，常规抗感染治疗后复查CT未见明显吸收。众所周知肺结核是『伟大的模仿者』，查痰涂片（-），但外周血T-SPOT（+），这种情况下可以诊断肺结核吗？
作者丨李勇 苏州市立医院呼吸科
T-SPOT简介
20世纪90年代通过基因组学发现结核分枝杆菌具有卡介苗（BCG）、大部分非结核分枝杆菌（NTM）没有的基因片段，而位于此区域的两个蛋白早期分泌靶向抗原-6（ESAT-6）和培养滤过蛋白-10（CFP-10）。
γ干扰素释放试验（interferon gamma release assays，IGRAs）是通过ESAT-6、CFP-10与全血细胞共同孵育，然后检测γ干扰素水平或测量计数分泌γ干扰素的特异性T淋巴细胞。这两种结核特异抗原是卡介苗和绝大多数环境菌所没有的，不受先前卡介苗接种的影响，因此诊断结核感染的特异性明显高于结核菌素皮试（TST）。IGRA目前主要包括T-SPOTTM.TB与QuantiFERONTM-TB Gold In-Tube两种商品化的检测。
不同于结核病细菌学、分子生物学检查，TST与IGRA都属于免疫学检查，反映了人体对结核感染的细胞免疫应答，IGRA通过外周血检测，可以区分结核自然感染、卡介苗接种和大部分非结核分枝杆菌感染。而结核感染包括活动性结核与潜伏结核感染。
再介绍一下『潜伏结核感染』（latent TB infection，LTBI）：宿主感染了结核分枝杆菌，细菌持续存在，但无活动性结核病。表现为宿主只对结核分枝杆菌抗原刺激产生持续性免疫应答，而没有活动性结核病的临床证据。
2018年WHO的LTBI管理指南：
➢TST或IGRA可用于检测LTBI（强推荐，非常低质量的证据）。
本文主要讨论T-SPOT对成人活动性肺结核的诊断价值，LTBI不作深入探讨。
指南怎么说
1. 2016年西班牙IGRA诊断结核感染指南
➢反对单独检测IGRA或TST用于诊断活动性结核（强推荐，低证据级别）；
➢对高度可疑的活动性结核病例，建议使用IGRA作为结核感染的支持诊断依据（弱推荐，低质量证据）。
2. 2016年美国ATS/IDSA/CDC成人与儿童结核病诊断指南
对LTBI诊断是比较推荐的（本文不作赘述），而对活动性结核病诊断只推荐了痰抗酸染色涂片、结核菌培养、核酸扩增检测（NAAT）与组织学检查等，根本没有提及IGRA。
3. 2016英国NICE指南：诊断肺结核
➢16岁以上及成人常规检测：涂片、培养和组织学，替代检测：NAAT；
➢16岁以下人群，常规检测：涂片、培养、组织学与NAAT，替代检测IGRA和/或TST。
（笔者点评：16岁以上人群活动性结核检测没有推荐IGRA，连二线检测项目都不是。）
4. 2017年澳大利亚结核病国家咨询委员会立场声明：
➢成人活动性结核病的初始调查，TST与IGRA都没有地位;
➢IGRA（和TST一样）不能也不应该用于排除成人疑似结核。
5.2017年中华人民共和国行业标准 — 肺结核诊断：
图1 中华人民共和国卫生行业标准 肺结核诊断（节选）
简单说来就是：具备肺结核的影像学表现+IGRA（+），排除其它肺部疾病后可临床诊断肺结核（图1），请注意，这只是临床诊断，而『行业标准』的明确诊断一栏中根本没有免疫学检查项目（TST、IGRA与结核抗体）。
『行业标准』同时指出诊断原则以病原学（包括细菌学、分子生物学）检查为主，还需要结合流行病史、临床表现、影像学、相关辅检及鉴别诊断。重点来了：以病原学、病理学结果为确诊依据。
肺结核诊断的『金标准』是痰结核菌培养，IGRA等免疫学检查的诊断价值比较有限，还需要排除其它疾病后才能临床诊断，不是确诊检查手段，IGRA包括T-SPOT的对活动性肺结核的诊断价值不是很大。
回到本文开始的病例，我们查T-SPOT的本意是为了鉴别肺结核，但现在T-SPOT阳性，按照这个标准还要排除其它肺部疾病，感觉“皮球”又被踢了回来，临床综合评估后最好的结果也只是临床诊断，T-SPOT根本无法用于确诊结核。
循证医学证据
日本有个研究纳入99例实验室确诊的活动性结核，以117位健康志愿者作为对照组，结果发现T-SPOT的敏感性特异性均较高，分别为96.9%与98.1%。
需要说明的是：日本属于结核中等负担国家，2015年新发结核13.9/10万，而我国属于结核高负担国家，WHO估计2015年我国结核发病率为66/10万。那么结核高负担国家与中低负担国家，对于活动性结核T-SPOT的诊断价值是否相似？
2018年国内有个多中心前瞻性研究，纳入3082个患者，分为三组，其中痰培养阳性肺结核组905例，痰培养阴性肺结核组914例，非结核性呼吸疾病组1263例，T-SPOT阳性率分别为：93.3%、86.1%与43.6%，显然非结核组假阳性率过高。分析原因：我国属于结核高负担国家，LTBI流行率高达44.5%，而T-SPOT无法区分LTBI与活动性结核及既往感染。虽然在欧美结核低负担国家，T-SPOT对于诊断活动性TB的敏感性特异性较高，比较有价值，但本研究最后结论：结核高负担国家不推荐使用T-SPOT用于诊断活动性结核。本研究的标题：《IGRA诊断活动性结核不适用于结核高负担国家：一项前瞻性多中心调查研究》。
Take Home Message
1. IGRA反应了人体对结核感染的细胞免疫应答，IGRA不受卡介苗接种与大部分NTM感染影响，敏感性特异性高于TST；
2. IGRA与TST一样，无法区分潜伏结核感染、活动性结核感染与既往结核感染，单独IGRA阳性无法确诊结核，还需进一步临床评估与鉴别诊断；
3. 我国是结核高负担国家，IGRA假阳性率过高，其诊断价值有限。
参考文献
[1] Latent tuberculosis infection: updated and consolidated guidelines for programmatic management. Geneva: World Health Organization; 2018.
[2] 中华人民共和国卫生行业标准：肺结核诊断. WS288-2017
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